Microdosis de psicodélicos: ¿más preguntas que respuestas? Una descripción general y sugerencias para futuras investigaciones

Pregunta 1: ¿Qué significa microdosificación?

El término microdosis no es un término exclusivamente psicodélico. En farmacología, la microdosificación es un proceso que se utiliza en el desarrollo y selección de fármacos donde se utiliza una dosis mínima de una sustancia para evaluar la farmacocinética de un fármaco. Una microdosis, en este ámbito regulatorio, ha sido definida por un documento de la Agencia Europea de Medicamentos (2004), las directrices de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU (2006), el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón (2008) y la actual directriz internacional definitiva en 2009, como una dosis de fármaco que es el 1% de la dosis farmacológicamente activa, hasta un máximo de 100 µg. Por tanto, la microdosis psicodélica sería del 5 al 10% de una dosis psicoactiva habitual y se situaría entre una dosis farmacológica completa (100%) y una ‘microdosis farmacológica’.

La microdosificación de psicodélicos ha sido descrita de manera similar por diferentes individuos. Fadiman lo describe como la práctica de ‘usar dosis por debajo del umbral de drogas psicodélicas en un intento de mejorar las tareas cognitivas, aumentar los niveles de energía física, promover el equilibrio emocional y tratar la ansiedad, la depresión y la adicción’. De manera similar, Aylet Waldman declara la misma intención para la microdosis, pero describe el proceso como “el acto de integrar dosis subperceptuales de drogas psicodélicas, en su rutina semanal”. Además, Johnstad enfatiza que ‘microdosis con una droga psicodélica significa tomar una dosis lo suficientemente pequeña como para no proporcionar intoxicación o alteración significativa de la conciencia’.

Por tanto, el término ‘microdosificación’ parece constar de tres componentes:

1. El uso de una dosis baja por debajo del umbral de percepción que no perjudica el funcionamiento “normal” de un individuo.
2. Un procedimiento que incluye múltiples sesiones de dosificación.
3. La intención de mejorar el bienestar y potenciar los procesos cognitivos y / o emocionales.

Las categorías de dosificación existentes para los psicodélicos cuando se utilizan en la investigación son dosis muy baja, dosis baja, dosis media y dosis alta. Una microdosis se ha definido como aproximadamente de un décimo a un vigésimo de una dosis recreativa, que varía dentro y entre las sustancias, por lo que puede verse como algo por debajo de una dosis muy baja. Aunque la microdosis de psicodélicos no tiene una definición científica acordada, hemos decidido continuar usando el término debido a su uso social predominante. Con suerte, este artículo ayudará a facilitar la investigación para establecerlo como una construcción científica.

Las especies de hongos psicodélicos de mayor distribución son Psilocybe cubensis y las del género Copelandia , que consta de 12 especies. El contenido de psilocina (el metabolito activo de la psilocibina) y psilocibina en todo el cuerpo de estos hongos cuando se secan se estimó en el rango de 0.14–0.42% (psilocina) y 0.37–1.30% (psilocibina) para P. Cubensis; y 0.43 –0,76% (psilocina) y 0,08–0,22% (psilocibina) para Copelandia , respectivamente. Por lo tanto, el primero es más rico en psilocibina que el segundo, y el último contiene más psilocina en comparación con el primero. Estos datos muestran que la concentración de psilocibina varía entre las especies y dentro de ellas, pero también depende del momento de la recolección, la preservación del material y las condiciones de crecimiento. Las dosis recreativas informadas por el usuario dependen de la especie y la experiencia del usuario

Una dosis alucinógena de P. cubensis seca , por ejemplo, está entre 3 y 5 g. Estos valores equivalen a un rango de dosificación recreativa de 8,6 a 14,7 mg de psilocina por dosis. Por lo tanto, una microdosis variaría de 0,43 a 0,73 mg de psilocina por dosis porque una microdosis de psilocibina es generalmente una décima parte de una dosis completa. Eso coloca una dosis recreativa de psilocina entre una dosis baja y media y una microdosis por debajo de una dosis muy baja. Sin embargo, se pueden observar variaciones en el contenido de psilocina entre dosis de hongos secos debido a variaciones entre hongos individuales dentro de una especie. Una microdosis de LSD oscila entre 10 y 20 μg, siendo 20 μg el límite superior que ya podría producir cambios de percepción en algunos individuos. 

Pregunta 2: ¿Qué programas de microdosificación se han utilizado?

Los datos presentados aquí se recopilaron mediante una búsqueda de protocolos de microdosificación que incluían libros, foros en línea y encuestas. Las palabras clave de esta búsqueda incluyeron microdosis, protocolos de microdosis, enfoques de microdosis y microdosis de psilocibina. En esta búsqueda, se encontró que los usuarios siguieron principalmente tres enfoques. El más popular de estos fue el enfoque de Fadiman, que implica dos días de dosificación consecutivos seguidos de dos días sin dosificación. Otro enfoque popular implica la dosificación “en días laborables”, es decir, de lunes a viernes y no los sábados y domingos. Además, algunos usuarios indicaron que siguieron un enfoque equilibrado de baja / microdosis, que implicaba la dosificación cada dos días. Los períodos de dosificación variaron de 1 semana a 2 años. Esta variación en los calendarios de microdosificación fue confirmada por una encuesta reciente que demostró que la mitad de los encuestados que tomaron microdosis idearon su propio calendario.

Pregunta 3: ¿Qué estudios controlados se han realizado hasta ahora?

El primer estudio de microdosis de LSD controlado con placebo se publicó recientemente. Los resultados mostraron un retraso en la percepción del tiempo en ausencia de efectos autoevaluados sobre la percepción, la capacidad mental y la concentración después de la administración de dosis únicas de 5, 10 y 20 μg de LSD. Hasta donde sabemos, solo ha habido un estudio publicado diseñado específicamente para medir los efectos de la microdosis de psilocibina per se donde se exploraron los efectos de los hongos psicodélicos en un entorno recreativo. Este estudio adolece de una serie de problemas metodológicos, en particular la falta de un control con placebo, así como la incertidumbre sobre la dosis tomada. Sin embargo, se han realizado varios estudios más controlados en los que se ha utilizado una dosis baja de psilocibina como control de una dosis regular; estos se presentan a continuación.

Por ejemplo, compararon cuatro dosis de psilocibina en humanos sanos en un diseño experimental controlado con placebo y encontraron ligeras diferencias fisiológicas y psicológicas entre la administración única de placebo y una dosis muy baja (VLD). Un VLD se definió como 45 μg / kg, lo que equivale a aproximadamente 2,3 mg de psilocina para un ser humano promedio de 70 kg. La VLD se comparó con una dosis baja (LD), una dosis media (DM) y una dosis alta (HD) definidas como 115, 215 y 315 μg / kg, respectivamente. Aunque la mayoría de las medidas fisiológicas fueron similares entre la dosis de VLD y el placebo, se observó una disminución significativa en la frecuencia cardíaca máxima a las 6 horas después de la administración de VLD. Las respuestas psicológicas agudas autoevaluadas / autoinformadas de VLD incluyeron somnolencia leve, aumento de la sensibilidad e intensificación de los estados de ánimo preexistentes; sólo se demostró un aumento de la introversión en comparación con el placebo para la DM y la HD en el efecto máximo del fármaco, 95 minutos después de la administración.

Sobre la base de eso, Griffiths (2011) investigaron los efectos de la psilocibina en dosis variables en las que cada participante recibió cinco sesiones de dosificación, distribuidas en intervalos de 1 mes ( Griffiths 2011 ). Las dosis utilizadas fueron 0, 5, 10, 20 y 30 mg / 70 kg. Usando un Cuestionario de Calificación del Monitor con una escala de 5 puntos, encontraron que una dosis de 5 mg / 70 kg aumentaba la estimulación, la distancia de la realidad ordinaria y la sensación de paz. La intensidad, la somaestesia, el afecto, la percepción, la cognición y la voluntad medidas en la escala de clasificación de alucinógenos aumentaron después de la administración de una dosis de 5 mg / 70 kg. En otras palabras, no encontraron una dosis sin efectos psicológicos. Curiosamente, cuando se usa una dosis de 11 mg / 70 kg y 15 mg / 70 kg de psilocibina, (Lewis 2017) encontraron una disminución significativa en el flujo sanguíneo cerebral global en la corteza frontal, parietal, temporal, límbica, cingulada y occipital, ínsula, amígdala, hipocampo y tálamo ( Lewis 2017 ). Esto puede estar relacionado con los efectos psicológicos observados con dosis más bajas.

Los usuarios han informado periódicamente de los efectos psicológicos de la microdosificación después de múltiples administraciones de psilocibina. Cuentas independientes de foros y encuestas en línea ( Fadiman y Korb, 2019 ; www.thethirdwave.co ; www.dmt-nexus.me , 2018; www.reddit.com , 2018) revelan que los usuarios informan mejoras en la energía, el estado de ánimo, la cognición, concentración, manejo del estrés, creatividad, conciencia espiritual, productividad, capacidades lingüísticas, relaciones y capacidades visuales. Además, los usuarios también informaron una reducción de la ansiedad, la depresión y la adicción y el alivio del dolor. En una encuesta reciente de Anderson (2018), los usuarios también notaron inconvenientes como la ilegalidad, el estigma, el malestar físico, la ansiedad, la sobreestimulación, la interferencia cognitiva, la dificultad emocional y la incertidumbre del efecto ( Anderson 2018 ). Todos estos informes se ven confundidos por la falta de certeza en relación con la dosis real utilizada, o de hecho la procedencia del ingrediente activo, y la ausencia de condiciones de placebo. Para una revisión reciente de investigaciones anteriores con microdosis psicodélicas, consulte Passie (2019) .

Pregunta 4: ¿Existen estudios preclínicos relevantes?

Solo encontramos dos estudios preclínicos que incluían microdosis ( Cameron 2019 ; Horsley 2018 ). Horsley investigó el efecto de la microdosis sobre la ansiedad y la observación de comportamientos ecológicos. Definieron una microdosis de psilocina como 0,05 mg / kg, lo que equivale a 3,5 mg para un ser humano promedio de 70 kg. Las ratas recibieron tres sesiones de dosificación durante 6 días con la última sesión de dosificación el sexto día. Los perfiles de ansiedad se midieron en ratas Wistar 2 días después de la última sesión de dosificación. También se midieron durante este período los comportamientos etológicos, incluidos los traseros, la caída de la cabeza y el estiramiento-atención. La psilocina a 0,05 mg / kg redujo significativamente las entradas a los brazos abiertos, lo que sugiere que la microdosificación puede tener un efecto ansiogénico. Este efecto no se replicó en las medidas etológicas. Aunque los autores concluyen que estos resultados pueden tener implicaciones para futuras aplicaciones terapéuticas, ya que producen conductas contraproducentes, (Sharma y McNeill, 2009 ). Es cuestionable si las dosis administradas a animales se traducen en humanos y los autores también reconocieron que el valor de traducción de sus resultados debe determinarse en un contexto terapéutico.

Cameron (2019) probaron el efecto de dosis bajas repetidas de DMT en ratas. Le dieron una dosis durante 2 meses cada tres días y evaluaron el comportamiento con una amplia gama de pruebas. En una prueba de aprendizaje de la extinción del miedo con señales, mostraron que los animales se congelaron significativamente menos que un grupo de control, lo que sugiere que el DMT facilita la memoria de la extinción del miedo. En la prueba de natación forzada, se observó un efecto similar a un antidepresivo. No se observaron cambios en la densidad de la columna dendrítica en las neuronas piramidales de la capa V, y no se observaron cambios en la expresión génica (EGR1, EGR2, ARC, FOS, BDNF y 5HT2A). Sin embargo, se observó un impacto en el metabolismo en ratas macho; el peso aumentó en un 182%, en comparación con el 165% con vehículo ( Cameron 2019 ). En otro estudio comparable, la escala entre especies es un punto de discusión junto con la cuestión de si una sustancia de acción corta como DMT mostraría efectos beneficiosos en humanos sin la administración de un inhibidor de la monoamino oxidasa (MAO). Por último, cabe destacar que es necesario realizar más investigaciones sobre los efectos a largo plazo para evaluar la seguridad a largo plazo de las dosis repetidas.

Pregunta 5: ¿Cuál es la farmacología de los psicodélicos cuando se utilizan en microdosis?

La farmacología de la psilocibina y la psilocina aún no está clara debido a la rápida disminución en la investigación de drogas psicodélicas después de convertirse en drogas de Lista 1 en 1968 ( Rucker 2018 ). Este declive es anterior al crecimiento de la neurofarmacología moderna. Por lo tanto, se requiere más investigación para construir un perfil farmacológico más completo de la psilocibina y la psilocina.

La mayor parte del profármaco psilocibina se convierte rápidamente en psilocina por las fosfatasas alcalinas presentes en la sangre y los tejidos. La psilocina tiene menos aceptores de enlaces de hidrógeno en su estructura, lo que aumenta la lipofilicidad. Además, los estudios espectrales de RMN han implicado un enlace de hidrógeno intramolecular en la psilocina que reduce la basicidad de la psilocina, aumenta su lipofilicidad y también puede volverla estable a la acción de MAO ( Migliaccio 1981 ). Después de la circulación sistémica, la psilocina se metaboliza mediante el metabolismo de fase I o de fase II. El primero implica una reacción de oxidación para formar 4-hidroxiindol-3-acetaldehído seguida de una oxidación a ácido 4-hidroxiindol-3-acético o una reducción a 4-hidroxitriptófilo. Se cree que ninguno de estos metabolitos es biológicamente activo. La última vía implica la formación de un conjugado de psilocina O- glucurónido a través de las enzimas hepáticas y del intestino delgado UGT1A10 y UGT1A9, respectivamente. Existe evidencia de que, hasta cierto punto, la psilocina glucuronidada puede volver a convertirse en psilocina ( Brown 2017 ). Aunque más del 80% de la psilocina se somete a un metabolismo de fase II, los metabolitos de fase I y II se eliminan finalmente por excreción renal.

Dependiendo del peso corporal, la dosis oral activa mínima de psilocibina es de aproximadamente 4 a 10 mg en humanos ( van Amsterdam 2011 ). El inicio de la acción, definido por la primera aparición de síntomas psicológicos agudos, comienza de 20 a 60 minutos después de la ingestión oral y de 10 a 40 minutos después de la administración bucal ( Geiger 2018 ) y casi inmediatamente después de la inyección intravenosa ( Carhart-Harris 2012 ).

La psilocina comienza a aparecer en el plasma aproximadamente 25 minutos después de la dosis oral, con niveles máximos alcanzados después de aproximadamente 105 ± 37 minutos ( Brown 2017 ). Un usuario típico responde a una dosis activa completa durante aproximadamente 4 a 7 horas. Incluso un VLD puede producir respuestas hasta 6 horas después de la administración de la dosis ( Hasler 2004 ).

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Pregunta 6: ¿Es segura la microdosificación?

No se han realizado estudios preclínicos para evaluar la seguridad de dosis repetidas de psilocibina en roedores. Eso puede deberse a varios factores, incluido el trasfondo histórico de la psilocibina como ingrediente de los hongos mágicos que se habían utilizado en muchas culturas sin causar daños aparentes. La evidencia de estos relatos demuestra una falta de eventos adversos graves como resultado de la administración de psilocibina. Sin embargo, existen varias investigaciones no clínicas del perfil de seguridad de la psilocibina. El riesgo de un evento cardiovascular adverso debido al bloqueo del canal de potasio hERG es bajo, y los resultados del ensayo de hERG demuestran un efecto mínimo de la psilocibina en concentraciones de hasta 1000 μM (nominal) y completamente sin efecto a 100 μM (Brown 2017 ).

Otros eventos adversos potenciales y graves son las valvulopatías cardíacas debido a la activación repetida de los receptores de serotonina 5-HT _2B , que la psilocina activa junto con muchos otros receptores de serotonina. Recientemente se han retirado del mercado varios medicamentos debido a esta preocupación. El primer ejemplo de esto fue el medicamento dietético Phen / Fen, que tuvo una tasa de mortalidad inaceptablemente alta debido a sus efectos sobre los receptores 5-HT _2B en el corazón ( Connolly 1997 ). Otro ejemplo es la metisergida, un medicamento recetado derivado del cornezuelo de centeno que todavía se utiliza hoy en día como profilaxis en la migraña difícil de tratar y la cefalea en racimos ( MacGregor y Evers, 2017 ). Tiene un riesgo conocido de aumentar la disfunción de la válvula cardíaca ( Joseph 2003).). En los primeros informes se demostró que aunque las insuficiencias aórticas desaparecieron en la mayoría de los casos después de la interrupción del tratamiento con metisergida, las insuficiencias mitrales permanecieron sin cambios ( Graham, 1967 ). Queda por ver si la administración repetida de psilocibina en dosis bajas en estudios preclínicos podría producir hiperplasia valvular, y si esto se traduciría o no en la población de usuarios humanos. Esta preocupación se analiza con más detalle en la siguiente sección. Hasta ahora, las pruebas de psilocibina en estudios preclínicos no han revelado ninguna señal de valvulopatía.

Un psicodélico diferente que se usa con más frecuencia para las microdosis, el LSD, se ha examinado en roedores después de programas de dosificación repetidos similares a la microdosis. Se demostró que dosis comparativamente bajas de LSD administradas cada dos días durante varios meses producían cambios conductuales negativos persistentes que duraban al menos varias semanas o meses después de que se suspenda la administración de LSD ( Marona-Lewicka 2011 ). Estos cambios incluyeron mayor agresión, apariencia desaliñada e hiperreactividad. El análisis de la expresión génica en regiones corticales clave como la corteza prefrontal indicó que el LSD produjo alteraciones en genes enriquecidos para la esquizofrenia y la depresión bipolar que perduraron mucho después de que se suspendiera el fármaco ( Martin 2014).). Cabe señalar que aquí surge la cuestión de la escala entre especies, y es discutible si las dosis (bajas) utilizadas en animales son comparables a las utilizadas por los seres humanos ( Sharma y McNeill, 2009 ). En relación con estos hallazgos preclínicos, otra preocupación principal de seguridad para los agonistas de 5-HT _2A es la posibilidad de una respuesta psicológica adversa en humanos ( Carhart-Harris 2016 ; Johnston, 2010 ; Vollenweider, 1998 ).

La dosis letal de psilocibina en una sola administración en el 50% de los animales evaluados (la LD50) varía de 280 mg / kg en ratas y ratones a 12,5 mg / kg en conejos ( Usdin y Efron, 1972 ; Williams, 2013 ). Los animales que reciben una HD muy alta de psilocibina (10 mg / kg) presentan efectos en el sistema simpático, como irregularidades en la frecuencia cardíaca y respiratoria, así como midriasis, piloerección, hiperglucemia e hipertonía ( Cerletti, 1958 ). Se observaron efectos excitadores centrales similares después de la administración de 2 a 4 mg / kg de psilocibina intraperitoneal en monos rhesus ( Horibe, 1974 ).

Pregunta 7: ¿Qué receptores participarán en la actividad de la psilocibina microdosificada?

La psilocina se une predominantemente a los receptores de serotonina: 5-HT _1A , 5-HT _1D , 5-HT _1E , 5-HT _2A , 5-HT _2B , 5-HT _2C , 5-HT ₅ , 5-HT ₆ y 5-HT ₇ y el transportador de serotonina y parcialmente al transportador de norepinefrina, similar a MDMA ( Rickli, 2016 ). Los valores demuestran que la psilocina se une de forma independiente a todos los receptores 5-HT excepto al 5-HT _2B donde se exhibe una unión cooperativa ( McKenna, 1990 ).

Los receptores cerebrales de 5-HT que pueden ser estimulados por psilocina están altamente distribuidos entre diferentes regiones. Se sabe que estos receptores modulan muchos de los efectos conductuales y neuropsicológicos que se afirma que son provocados por microdosis ( Anderson, 2018 ).

La psilocina actúa como un agonista parcial en el receptor 5-HT _2A con una respuesta del 46% (+/− 2,4) en comparación con la respuesta producida por la serotonina para la señalización a través de la vía de la fosfolipasa C (PLC). Tiene una menor afinidad de unión al receptor 5-HT _2A  en comparación con el LSD ( Rickli, 2016 ). Actualmente, solo hay un estudio de la ocupación del receptor 5-HT _2A cerebral in vivo producido por el metabolito psilocibina/psilocina en humanos. Eso fue hecho por el grupo de Copenhague dirigido por Knudsen que utilizó el trazador PET ( ¹¹ C) Cimbi-36. Este marcador es un agonista de la 5-HT. _2A. receptor y, por lo tanto, particularmente sensible al desplazamiento por otro agonista, la psilocina. Habiendo realizado un estudio de búsqueda de dosis de psilocibina que variaba de 3 a 30 mg VO por persona, encontraron que la concentración plasmática que producía una ocupación del 50% del receptor 5-HT _2A era de 1,95 (rango 1,16-3,15) μg de psilocina / L ( Madsen 2019 ). También encontraron que la psilocina plasmática se correlacionó positivamente con las calificaciones subjetivas de intensidad y que las dosis que producían menos del 20% de ocupación (es decir, probablemente menos de 0.028 mg / kg de peso corporal) no eran detectables ni por mediciones psicológicas ni fisiológicas ( Madsen, 2019). ), lo que sugiere que esta concentración podría representar el umbral para la microdosificación, basado en el cerebro 5-HT _2A ocupación del receptor.

Pregunta 8: ¿Son las afirmaciones de los beneficios de la microdosificación biológicamente plausibles?

Solo se han realizado unos pocos estudios sobre la neurobiología básica de los psicodélicos en el receptor 5-HT _2A . Un trabajo reciente ha demostrado que los psicodélicos como DOI y LSD producen directamente la activación transcripcional de genes tempranos inmediatos (IEG) como cfos en solo alrededor del 5% de las neuronas dentro de las estructuras cerebrales clave, y que estas neuronas de población activada expresan niveles de receptor significativamente más altos que los neuronas no activadas ( Martin y Nichols, 2016 ). En general, se acepta que la activación transcripcional de los IEG dentro de las neuronas es un marcador confiable de la actividad neuronal (Joo et al., 2016). Además, los psicodélicos también actúan sobre subconjuntos de neuronas inhibidoras y células no neuronales como la glía y los astrocitos ( Martin y Nichols, 2016). Juntos, estos datos indican que dentro de regiones específicas del cerebro, los psicodélicos desencadenan patrones complejos de neuronas excitadoras e inhibidoras en pequeños subconjuntos de células, y que la forma en que se activan estas células difiere entre las regiones del cerebro ( Martin y Nichols, 2016 ).

Los genes activados de forma aguda por el LSD en el cerebro están predominantemente involucrados en la plasticidad sináptica ( Nichols y Sanders-Bush, 2002 ; Nichols y Sanders-Bush, 2004 ). En consecuencia, la activación de los receptores 5-HT _2A en el cultivo de cortes de cerebro modula aspectos de la plasticidad a largo plazo y la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) ( Vollenweider y Kometer, 2010 ). También se observa que la expresión de BDNF aumenta en cultivos primarios de neuronas corticales 24 horas después de la aplicación de psicodélicos (DOI, DMT, LSD) ( Ly, 2018). El bloqueo del receptor de BDNF, Trk-B, previene el aumento de la espinogénesis y la sinaptogénesis en las neuronas corticales que han sido tratadas con psicodélicos. Curiosamente, el objetivo de mamíferos de la vía de la rapamicina (mTOR) se activa aguas abajo de los psicodélicos en cultivos de neuronas corticales de manera similar a la ketamina, y probablemente subyace mecánicamente a la sinaptogénesis ( Ly, 2018 ). Sin embargo, ninguno de estos estudios preclínicos utilizó psilocibina y queda por ver si produce los mismos efectos y, de ser así, ¿en qué dosis?

Se sabe que los psicodélicos inducen tolerancia conductual, una ausencia de efectos conductuales después de la ingesta repetida de una sustancia. Anteriormente, se demostró que los efectos del comportamiento disminuían, por ejemplo, después de dosis repetidas de LSD ( Abramson, 1956 ); Además, otro estudio mostró que estos efectos están asociados con la reducción de la unión al receptor cortical 5-HT _2A ( Gresch, 2005 ). Los síntomas relacionados con el síndrome serotoninérgico, las sacudidas cutáneas, el comportamiento de temblores y la hipertermia, inducidos por una dosis única del agonista 5-HT _2A DOI en ratas estaban ausentes después de dosis bajas repetidas, lo que sugiere tolerancia conductual ( Pranzatelli y Pluchino, 1991 ). Aunque especulativo, esta regulación a la baja del 5-HT _2Areceptor podría ser un mecanismo de acción subyacente a algunos de sus supuestos efectos terapéuticos. Un ejemplo es el trastorno obsesivo compulsivo (TOC), una afección psiquiátrica que se caracteriza por un aumento de la unión de 5-HT _2A ( Adams, 2005 ). Los datos preliminares han demostrado que la administración de dosis bajas a altas de psilocibina conduce a la reducción de los síntomas en pacientes con TOC ( Moreno, 2006 ). Anteriormente se sugirió que un reequilibrio entre los receptores 5-HT _1A y 5-HT _2A podría ser responsable de las acciones terapéuticas observadas ( Buchborn, 2014 ), pero esto queda por investigar.

En los tejidos periféricos, dosis muy bajas de psicodélicos tienen profundos efectos antiinflamatorios ( Yu, 2008 ). En general, los psicodélicos de la clase de fenetilamina como DOI tienen más potencia que los de la clase de ergolina como el LSD. En un modelo de roedor de asma, por ejemplo, los niveles del estereoisómero R ( R ) -DOI que son 30 veces más bajos que el umbral conductual pueden tener efectos profundos para prevenir la inflamación, reclutamiento de células T-Helper Cell Type 2 (Th2), eosinofilia y producción de moco en el pulmón, lo que hace que los animales puedan respirar normalmente después de la exposición a un alérgeno ( Nau, 2015 ). En otro modelo animal de enfermedad inflamatoria intestinal, los niveles del psicodélico ( R) -DOI 30 veces más bajo que el umbral conductual previno casi por completo la inflamación intestinal ( Nau, 2013 ). Queda por ver si los niveles muy bajos de psicodélicos también son antiinflamatorios en humanos, y si la actividad antiinflamatoria también ocurre en el cerebro, pero si estos hallazgos se traducen, los niveles típicamente usados ​​en regímenes de microdosis para algunos compuestos psicodélicos pueden tener efectos antiinflamatorios significativos y beneficiosos. Curiosamente, aunque el LSD es uno de los psicodélicos que alteran la mente más poderosos y potentes, se encuentra comparativamente entre los antiinflamatorios menos potentes probados ( Yu, 2008 ).

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Pregunta 9: ¿Cuál es la situación legal de la microdosificación?

La respuesta a esta pregunta es compleja debido a las diferencias en las regulaciones nacionales. En general, según las convenciones de la ONU, el LSD y los compuestos relacionados, la psilocibina y el DMT se controlan como drogas de la Lista 1, es decir, se definen como las más nocivas y sin valor medicinal. En otras palabras, están sujetos a las restricciones y sanciones más extremas por posesión no aprobada. Estas limitaciones se aplican a cualquier dosis de la droga, incluso a un nivel subpsicoactivo o microdosis. La investigación puede llevarse a cabo con las aprobaciones institucionales y reglamentarias éticas correctas, pero la dosificación debería realizarse en un entorno seguro como un hospital o una sala de investigación. Para las microdosis repetidas, esto agrega costos y complejidad significativos a cualquier estudio, razón por la cual probablemente no se haya informado ninguno.

Sin embargo, esta situación está mejorando para la psilocibina como resultado de varios ensayos clínicos exitosos en los últimos años, y tanto los reguladores europeos como los estadounidenses han aprobado estudios ( NIH, 2018 ) con dosis psicodélicas de psilocibina sintética elaboradas según los estándares GMP. Eso significa que es probable que también se aprueben ensayos de microdosis de productos de origen similar para terapia clínica, aunque todavía no creemos que se hayan presentado.

Pregunta 10: ¿Cuáles son las futuras necesidades de investigación?

La microdosis se acepta generalmente como el uso de una dosis funcionalmente baja de un compuesto psicodélico durante múltiples sesiones de dosificación con la intención de mejorar el bienestar físico y mental, la cognición o la creatividad ( Fadiman, 2011 ; Johnstad, 2018 ). En un estudio sistemático de microdosis de psicodélicos investigado mediante la observación de cambios en las variables psicológicas de los microdosificadores, se encontraron pequeños cambios en un subconjunto de variables, es decir, disminución de la depresión y el estrés, disminución de la distracción mental, aumento de la absorción y aumento del neuroticismo. Curiosamente, estas variables no eran las que los participantes esperaban que cambiaran, lo que sugiere que los cambios a largo plazo pueden deberse a cambios biológicos y no solo a las expectativas ( Polito y Stevenson, 2019).). No obstante, los posibles efectos e implicaciones de la microdosificación siguen siendo en gran parte desconocidos. Aunque existe una gran base de datos de los efectos notificados de la “microdosificación” en foros en línea, se desconoce la cantidad real de sustancia activa en estos, al igual que las concentraciones máximas de psilocina en plasma alcanzadas durante la “intoxicación”. Además, si bien en estos informes anecdóticos el usuario ingiere deliberadamente una sustancia por una razón, esperando efectos positivos, es difícil distinguir entre los efectos esperados de “placebo” y el efecto de una microdosis. También se sabe que estos efectos no farmacológicos, descritos como conjunto y entorno, influyen cuando se toma una dosis completa de un psicodélico ( Hartogsohn, 2017). Otra incógnita es si los efectos se notan después de una sola microdosis o si se necesita una cierta “acumulación”, respaldada por cambios neurobiológicos subyacentes, antes de que ocurran los efectos.

Por lo tanto, es necesario realizar estudios clínicos rigurosos controlados con placebo con diferentes dosis bajas del fármaco para determinar si existe alguna evidencia de las afirmaciones de los microdosificadores. Los tipos de pruebas cognitivas realizadas deben incluir varios instrumentos psicológicos validados diferentes y preferiblemente cubrir los conceptos mencionados en los criterios del dominio de investigación ( Cuthbert y Kozak, 2013), y no depender simplemente de relatos anecdóticos o pruebas simples. El conocimiento generado en voluntarios sanos proporcionará información clara sobre qué aspectos cognitivos se pueden potenciar con la microdosificación. Este conocimiento proporcionará una primera pista sobre si la microdosis puede ser valiosa en el tratamiento de síntomas específicos en poblaciones psiquiátricas. Los informes anecdóticos sugieren, por ejemplo, que la microdosis podría ayudar a combatir los síntomas del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH); Los estudios que incluyan medidas relacionadas con los dominios de los síntomas como el funcionamiento ejecutivo, la atención y el procesamiento temporal ayudarán a decodificar el potencial de la microdosificación como agente terapéutico. En términos de mecanismo de acción biológico, es necesario realizar más trabajo (pre) clínico para comprender completamente la compleja interacción de los diferentes tipos de células, (Kuypers, 2019 ). Los hallazgos resultantes pueden proporcionar una base teórica de por qué la microdosis podría funcionar para aliviar la cefalea en racimos en pacientes que la padecen ( Anderson, 2018 ; Johnstad, 2018 ).

Mientras que la mayoría de los informes anecdóticos se centran en las experiencias positivas con las microdosis, las investigaciones futuras deberían investigar los mecanismos moleculares detrás de los efectos conductuales de la psilocibina en dosis bajas, así como abordar los riesgos potenciales de las administraciones (múltiples) de un psicodélico en dosis bajas. Aunque se ha realizado una extensa toxicología con una sola dosis activa de psilocibina y se ha demostrado que es segura ( Brown, 2017 ; Johnson, 2018), se requieren más investigaciones para comprender mejor los posibles riesgos para la salud que entrañan las microdosis, especialmente en relación con el tejido cardíaco y pulmonar. Estos estudios incluirían pruebas (pre) clínicas de seguridad y tolerabilidad de múltiples dosis bajas / microdosis de psilocibina durante un período de tiempo prolongado. Con ese fin, la monitorización continua de los parámetros fisiológicos, incluido el funcionamiento del corazón, además de la evaluación del recambio del receptor a dosis bajas / microdosis, así como la ocupación del receptor, arrojará luz sobre las posibles consecuencias negativas que podría tener la microdosis.

Artículo retocado del originar realizado por Kim PC Kuypers , Livia Ng , David Erritzoe , Gitte M Knudsen , Charles D Nichols , David E Nichols , Luca Pani , Anaïs Soula , y David Nutt.